Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Sai trận bán kết, 5 trường Seigaku, Rokkaku, Shitenhouji, Higa và Hyotei thi ăn yakiniku (thịt nướng). Cuộc thi kết thúc bằng những cái xác chất thành đống tiền cùng với cái hóa đơn ¥1,274,960 kèm theo thuế ¥63,748. Phần cuối là phần review trận chung kết.
Người ngoài hành tinh giao dịch với Trái Đất bằng người máy EXOFRAME. Và hình như liên minh Châu Phi mới nhú đã sử dụng EXOFRAME vào chiến dịch bí mật "Outcast Brigade" (binh đoàn bị ruồng bỏ) nhằm thúc đẩy công nghệ. Hoa Kỳ cử đội đi điều tra và làm a, làm a, làm a.
Câu chuyện nói về các Dantists là những người có khả năng triệu hồi và điều khiển các các Spirit bằng âm nhạc (Thánh nhạc). Cậu bé mồ côi Phoron vô tình gặp được một spirit là Conticarte khi đang ngồi hát trên máy nhà. Conticarte muốn bài đó là của riêng cô ta.
Một cô bé học sinh tiểu học tên là Ichijou Hotaru cùng bố mẹ chuyển về 1 vùng quê xa xôi, Từ đây cô bé phải tập làm quen với trường mới và bạn mới, bé lớn nhất mới học lớp 8.