Một thế giới tồn tại những Người điều khiển (Meisters) và những Người biến thành vũ khí (Weapon), câu chuyện xoay quanh 3 nhóm nhân vật, là học viên của Shibusen (trường đào tạo Meisters và Weapon do Tử thần thành lập), nhiệm vụ của họ là thu thập đủ 99 linh hồn xấu xa và 1 linh hồn phù thuỷ để biến vũ khí thành Lưỡi hái Tử thần (Death Scythe)
Thế giới tồn tại hai thế giới song song. Một là thế giới con người, Assiah. Một là thế giới ác quỷ, Gehenna. Hai thế giới cơ bản không thể thông với nhau. Tuy nhiên, loài quỷ có thể tới Assiah bằng cách chiếm hữu thể xác con người. Nhưng không có thể xác nào có thể chứa được chúa tể ác quỷ, Satan. Rin Okumura, con trai của cha Satan và mẹ là con người, được tạo ra nhằm mục đích giúp Satan tồn tại ở Assiah.
Câu chuyện xoay quanh nhân vật chính là Lord El-Melloi II, chính là Waver Velvet trong Fate/Zero đã trưởng thành và là người kế vị của Kayneth, cùng với người học việc của Lord El-Melloi II là Gray. Câu chuyện diễn ra tại Clock Tower – Trụ sở của hiệp hội Pháp Sư tại Anh. Tại đó, Lord El-Melloi II và Gray đã giải được nhiều vụ án bí ẩn của vùng đất phép thuật quanh hiệp hội Pháp Sư.
Sau một thời gian dài ẩn trốn, Mina Tepes, công chúa của Vampire đã đứng lên xây dựng một quốc gia riêng dành cho loài Vampire ở một hòn đảo của Nhật và tuyên bố trước công chúng về sự tồn tại của Vampire. Cô mang hình hài của một đứa bé 13 14 tuổi (true form thì big boob) và có một cận vệ là Akira, người sói.
Shaman là những cá nhân kiệt xuất với năng lực giao tiếp cùng hồn ma, tinh linh và thần, vốn vô hình với con người. Shaman Fight—trận chiến giữa những Shaman trên khắp thế giới—được tổ chức mỗi 500 năm 1 lần, nơi người thăng sẽ trở thành Shaman King. Danh hiệu này cho phép người đó kêu gọi Đại Tinh Linh và biến thế giới thành nơi mình muốn.